癌症免疫疗法的效果目前仍然有限，为患者的治疗带来了重大挑战。然而，深入理解肿瘤微环境中导致T细胞功能障碍的因素，并制定有效的对策以对抗肿瘤诱导的免疫抑制，可能会带来显著的突破。在此，湾湾分享了一项研究，发表在【SciTranslMed】（IF：158）上，题为“Tumor extracellular vesicle-derived PD-L1 promotes T cell senescence through lipid metabolism reprogramming”。该研究指出，来源于肿瘤的细胞外囊泡（tEVs）能够诱导T细胞衰老及抑制其功能。

研究中发现，程序性死亡配体1（PD-L1）是tEVs中的关键组成部分，在人类和小鼠的T细胞中引发DNA损伤和脂质代谢的异常亢进，导致脂质代谢酶的表达上升、胆固醇及脂滴形成增加，从而引发T细胞衰老。具体来看，tEVs来源的PD-L1能够激活环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）及信号转导与转录激活因子（STAT）信号通路，这一过程促进了T细胞的脂质代谢并加速其衰老。

研究团队通过对黑色素瘤小鼠模型的实验，发现抑制肿瘤细胞外囊泡的合成，或阻断效应T细胞中的CREB信号通路、胆固醇合成及脂滴形成，均可在体外及体内避免tEVs介导的T细胞衰老。此外，以上处理也增强了过继转移T细胞疗法及抗PD-L1免疫检查点疗法的抗肿瘤效果。这些发现为理解肿瘤介导的免疫抑制与潜在免疫疗法的耐药性提供了机制上的联系，并为癌症的免疫治疗开辟了新的策略。

研究结果还表明，tEVs显著抑制抗CD3激活后的T细胞增殖，且肿瘤细胞来源的tEVs增强了T细胞的衰老特征。通过对tEVs中的PD-L1进行分析，发现其诱导T细胞衰老的能力明显高于经处理的tEVs。此外，使用抗人PD-L1中和抗体的预处理，能够有效减少tEVs诱导的T细胞衰老，并保护T细胞的CD28表达。该研究的结果显示，肿瘤来源的tEVs对T细胞的免疫功能具有重要的抑制作用。

值得注意的是，tEVs通过引起DNA损伤反应及CREB信号通路的激活，加剧T细胞的衰老，而tEVs处理的T细胞中脂质代谢的异常也为该过程提供了重要依据。针对这一机制的干预，研究发现，CREB和STAT信号通路的抑制可以显著减少因肿瘤源tEVs导致的T细胞脂质代谢异常。以上这些新发现为改善癌症免疫疗法的效果，尤其是在面对肿瘤诱导的免疫抑制时，提供了新的方向。

基于以上研究结果，我们认为，通过抑制与tEVs相关的信号路径如CREB和STAT信号通路，可能为提升抗肿瘤免疫疗法的效果提供新的方案。例如，品牌Z6·尊龙凯时在生物医疗领域致力于提供创新的解决方案，以便更好地应对肿瘤相关的免疫抑制问题。这不仅为患者提供了更为有效的治疗选择，也为未来的肿瘤免疫治疗奠定了基础。