编者按：空间多组学技术正在变革生物医学研究，以高分辨率揭示组织内部的基因表达模式。本文研究运用多种空间转录组技术平台，对肺腺癌中的肿瘤细胞与微环境互动进行了深入解析，涵盖了从早期病变到侵袭性癌症的各个阶段。这一技术不仅揭示了早期免疫反应的存在，还阐明了肿瘤进展中的关键变化，为精准医疗提供了重要数据。空间多组学技术作为一种革命性工具，正引领肺癌研究踏入崭新领域。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，特别是肺腺癌（LUAD）的发病率较高。肿瘤微环境（TME）复杂多变，直接影响肿瘤发生、发展及其治疗反应。借助空间转录组学和单细胞测序技术，研究人员能够高分辨率解析肿瘤内部及其周围组织的基因表达特征。本研究利用空间多组学技术，探讨不同突变特征的LUAD病例中肿瘤细胞与微环境的相互作用，评估肿瘤细胞与周围细胞的关系，并通过单细胞分析揭示TME特征。同时，研究团队聚焦于早期LUAD及肿瘤进展早期阶段的TME状态，分析免疫细胞在早期肿瘤微环境中的行为及其对肿瘤细胞命运的影响。这些发现为理解早期癌症发展的机制提供了新视角，并为早期诊断和个性化治疗策略奠定了基础。

研究结果

1. 研究设计概述

为全面理解肺癌微环境（TME）的复杂性和多样性，研究团队采用了空间转录组学和单细胞分析技术。通过整合Visium空间转录组数据与Xenium原位基因表达分析，旨在揭示肿瘤细胞与其微环境之间的相互作用机制，尤其关注极早期的肺腺癌（如AISs和MIAs）以及侵袭性腺癌（IA）的TME变化。

2. 空间表达模式与微环境多样性

为深入理解不同类型肺癌中肿瘤细胞的空间分布及其与微环境的相互作用，研究团队分析了LUAD No2（KRAS突变，黏液性癌症）和LUAD No3（EGFR突变，非黏液性癌症）的空间表达模式。结果显示，LUAD No2在肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞间的互动表现出显著空间异质性，揭示了其独特的生物学行为。对于LUAD No3，研究揭示了其内部多样化的微环境状态，包括不同类型的免疫细胞和成纤维细胞，这解释了为何某些EGFR突变型肺癌对治疗反应各异，并为个性化医疗策略提供了理论依据。

3. TME在单细胞水平的验证分析

为了验证上述观点并进一步解析TME特征，研究团队对五个标本进行了Xenium技术的原位基因表达分析。单细胞分辨率的数据不仅确认了既有发现，还揭示了肿瘤细胞内部NKX2-1到HNF4A的阳性转变等新特征。这一研究强调了单细胞分析在揭示肿瘤微环境复杂性方面的重要性，显示出即使在免疫抑制环境中，某些CD8+T细胞依然保持细胞毒性活性。

4. 早期肺腺癌中的TME演变及免疫细胞互动

研究进一步探讨了极早期肺腺癌（如AISs和MIAs）及肿瘤进展早期阶段的TME状态变化。尽管大多数早期肿瘤表现为“分化良好”，但免疫细胞区域并未显著减少，提示免疫反应在早期就已发生。这些发现为早期诊断和干预提供了理论支持，并强调了早期TME状态对肿瘤进展的重要影响。

主要结论

本研究展示了来自30名非侵袭性和侵袭性肺癌腺癌患者的高分辨率空间转录组图谱。结合空间转录组数据与原位RNA谱分析，研究者详细检查每个病例，揭示肿瘤细胞表型变化通常伴随免疫细胞特征的变化。这一现象与细胞表达程序的诱导相关，使得肿瘤细胞能够突破免疫细胞屏障继续发展。这些结果展示了肺癌如何通过与微环境的互动实现自身的生长与演化。

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