研究背景：家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变（如LDLR基因）引起的遗传性疾病。患者自出生以来就会遭遇极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早发的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，单靠LDL-C来区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体存在一定困难。此外，FH的临床诊断通常依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率相对较低，并且DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）可能会漏诊。因此迫切需要一种更有效的生物标志物辅助诊断。

在本研究中，FH患者被分为两组：遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），并与来自意大利、俄罗斯等地的对照组进行比较。这其中包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

Olink蛋白组学的关键作用在于标志物的筛选：我们从264种蛋白质中迅速锁定了FGF-5，其在FH患者中的NPX值显示出超过两倍的差异（log2FC1，P<0.001），并且ROC曲线的AUC达到0.99。通过机器学习模型的验证，使用Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5是首要预测因子，且能排除其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。此外，在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

Z6·尊龙凯时在研究中的亮点结果包括FGF-5在FH患者中显著升高。基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组相比，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）几乎是对照组的两倍（log2倍数变化1，P<0.001）；ROC曲线下面积（AUC）达到了0.999（95%CI:0.989-1.000），其特异性和敏感性接近完美。这一结果在独立验证队列（俄罗斯）中一致（AUC=1.000）。FGF-5在与LDL-C匹配的genFH与HC组中仍能显著区分（AUC=0.969）。

另外，机器学习模型还识别了其他差异蛋白质，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5是在所有队列中表现出一致性显著的标志物。FGF-5参与细胞增殖和分化的调控，结合FGFR受体后可激活MAPK、Ras等信号通路，这可能与FH患者的白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。在临床应用方面，该方法有望补充DLCNS的不足，FGF-5可以帮助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。同时，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为 FH 筛查的一线工具，替代遗传检测。

研究总结：本研究通过Olink血浆蛋白组学与机器学习方法，发现FGF-5是一种前景广阔的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效区分 FH患者（包括基因确诊和临床诊断的病例）与HC个体和正常对照，为FH的早期诊断和管理提供了新的思路。未来需要进一步研究以验证FGF-5的临床应用价值，包括开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白结合），探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床应用。然而，本研究也存在一些局限性，例如样本规模较小，需在更大规模的队列中进行验证，且本研究主要集中于高加索人群，需扩展至其他种族群体。同时，FGF-5在FH中的具体作用机制仍待进一步研究。