**发表期刊**：Nature Immunology **影响因子**：277 **发表时间**：2025年5月21日 **研究疾病**：哮喘 **样本类型**：包括健康者和轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗），同时采集接受Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后的哮喘患者的支气管活检样本。 **样本数量**：8例健康者与20例哮喘患者的支气管活检样本。 **10x Xenium**：1张切片，包含4例健康者与4例哮喘患者的支气管活检样本；1张切片，包含4例接受安慰剂与4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本。 **GEOMx DSP**：1张切片（48个ROI），包含5例健康者与11例哮喘患者的支气管活检样本。 **样本分组**：健康对照与哮喘患者；安慰剂与Imatinib治疗组。 **应用技术**：10x Xenium、GEOMx DSP

研究背景

确定组织中细胞的具体空间位置对理解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，这也是揭示疾病驱动机制的关键因素。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体在改善哮喘治疗方面取得了一定进展，仍有诸多患者未能获得明显效果，因此亟需深入理解浸润性炎症细胞与构成支气管壁的驻留细胞之间的相互作用。由于传统研究方法缺乏空间分辨率，本研究采用单细胞空间转录组学技术来揭示健康与哮喘状态下气道壁的细胞景观，识别促炎细胞生态系统及其相互作用。

研究思路及结论

本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者（接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）的支气管内活检标本。研究显示，在健康和哮喘样本中均存在促炎细胞生态系统，这些系统主要集中于上皮-上皮下区以及黏膜腺区，且二者由平滑肌层分隔。这些区域呈现高水平的趋化因子与警报素表达，并富含基底细胞、杯状细胞和内皮细胞等。机制研究表明，内皮细胞高表达非典型趋化因子受体ACKR1，可能通过滞留趋化因子调控免疫细胞迁移。肥大细胞在血管附近密集分布，通过分泌AREG参与上皮-基质相互作用，可能影响组织修复。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，其气道黏膜表现出独特的重塑程序：基底细胞、内皮细胞与杯状细胞在上皮区域形成更紧密的聚类，成纤维细胞与肥大细胞则随机浸润于其中。黏膜腺区同样经历重构，表现出杯状细胞MUC5B表达升高及新型浆液细胞亚群LTF的高表达，这暗示治疗未能完全逆转组织的重塑。

在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了多数警报素与趋化因子的表达，减弱了肥大细胞特征（如CPA3与KIT减少）和内皮细胞的促炎能力（IL33与ACKR1显著下降），并降低了细胞聚集，恢复了细胞的正常空间排列。通过Drug2Cell工具和ChEMBL数据库，研究分析了药物与靶点之间的空间互作模式，发现某些药物在特定细胞类型中具有较高的靶点表达，为未来的个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义

本研究首次利用单细胞空间转录组学技术绘制出人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞及肥大细胞等组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究确认了空间位置对细胞功能表型的决定性作用，发现哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物抵抗有关，同时通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗实验验证了靶向干预可以重塑细胞空间组织与炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1、肥大细胞蛋白酶）与个性化用药提供了全新范式，对理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发针对性疗法具有重要意义。

百奥锐评

1. 研究主要聚焦于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在人群差异（如地域、治疗史），因而难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。此外，部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA转录本丰度低以及现有细胞分割技术的限制，未能完整捕获所有细胞类型，可能遗漏关键免疫细胞在哮喘中的作用。未来研究需要扩大样本量，并结合多种技术手段，以更全面解析气道壁的细胞生态系统。

2. 本研究主要集中在支气管壁的上皮与黏液腺区域，未来的研究可进一步探索其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的角色。同时，结合临床数据与多组学分析，将有助于更深入理解哮喘的病理机制，并开发更有效的治疗策略。

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