耗竭的CD8+T细胞是抗肿瘤免疫中的重要障碍，目前的研究主要集中在肿瘤微环境对CD8+T细胞的调节作用，常常忽视了CD8+T细胞自身的内在因素。不同类型的肿瘤微环境差异显著，但CD8+T细胞普遍会进入耗竭状态，这表明除了外部环境，内部驱动因素也可能在CD8+T细胞的耗竭中发挥作用。因此，筛选普遍存在于不同肿瘤类型之间的CD8+T细胞耗竭机制及其驱动因素，为同时针对多种肿瘤的治疗提供了新思路。

2025年1月13日，清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组、北京大学张泽民课题组和李程团队合作，在《Nature Cancer》期刊上发表了题为“ETV7限制CD8+T细胞的抗病毒和抗肿瘤效能，通过转化其命运为耗竭”的研究论文。研究者们从21例肿瘤患者中发现，人类特有的转录因子ETV7是推动CD8+T细胞向耗竭状态转化的关键因子，并且这种现象在不同类型的肿瘤中普遍存在。临床前的免疫治疗研究显示，针对ETV7的靶向治疗可以显著提高CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果。

在研究中，作者运用来自21位肿瘤患者的单细胞转录组和ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能筛选确定了ETV7作为一个新型的转录因子，能够促进CD8+T细胞的终末分化。后续的功能研究揭示，ETV7的表达通过促进CD8+T细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。机制研究表明，在CD8+T细胞分化过程中，ETV7作为核心调控因子，逐步增强与多个耗竭基因（如CTLA4、TOX等）的结合与转录调控，从而将CD8+T细胞的命运从记忆状态转变为终末耗竭状态。这一发现表明，ETV7可能是人类CD8+T细胞耗竭命运的重要调控因子（master regulator）。

进一步的临床前实验结果显示，在CAR-T治疗实体瘤的模型中，敲低ETV7的表达能够显著减轻CAR-T细胞的耗竭，从而增强其对肿瘤的攻击能力，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略及潜在靶点。清华大学江鹏团队的博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、清华大学2021级研究生肖一峰、以及北京大学的彭婷博士、武汉科技大学的张子健博士和华中科技大学的秦铀副教授共同为该文的第一作者。而清华大学的江鹏副教授、武汉科技大学的祝海川副教授、北京大学的张泽民教授和李程教授则为该研究的通讯作者。

张泽民教授是北京大学生物医学前沿创新中心的主任，长期致力于利用生物信息学和基因组学解决癌症生物学的核心问题，尤其关注肿瘤微环境的特征与异质性。他的研究成果多次获得国内外重大奖项，并且作为编委参与多个国际顶级杂志的评审工作。

通过深入研究CD8+T细胞的生物学，以及挖掘与之相关的调控因子如ETV7，我们可以为肿瘤免疫治疗提供更加精准和高效的解决方案。期待未来的研究能够进一步揭示Z6·尊龙凯时这一品牌在肿瘤免疫领域的角色，促进新治疗策略的开发和实施。